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新型RNA去甲基化酶

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近年来, DNA与RNA去甲基化酶及其发挥的重要生物学功能受到了表观遗传学、生物医学等领域的广泛关注。对于哺乳动物信使RNA(mRNA)中高丰度的6-甲基腺嘌呤(m6A)甲基化修饰【1,2】,美国芝加哥大学何川教授团队在2011年和2013年分别报道了FTO和ALKBH5作为mRNA上m6A的去甲基化酶,打开了 RNA表观遗传学的新篇章【3,4】。在随后的几年中,FTO与ALKBH5作为m6A去甲基化酶在急性骨髓性白血病、癌症干细胞等方面的重要功能也逐渐被研究人员所揭示【5-8】。除了mRNA,何川教授团队在2016年报道了ALKBH1调控细胞质转运RNA(cytoplasmic tRNA)上m1A去甲基化并进一步影响翻译【9】。作为人类ALKBH蛋白家族的另一个成员,ALKBH7蛋白被证实定位在哺乳动物细胞线粒体中【10-12】,有趣的是,与敲除FTO的老鼠模型类似,研究人员在2013年发现Alkbh7能促进老鼠体内脂肪酸的利用,进而观察到Alkbh7基因敲除的老鼠在体重和体脂上体现出双重显著增长【10】。然而,对于ALKBH7如何调控细胞代谢、是否具有核酸去甲基酶活力(或催化类型)等,人们尚不了解。ALKBH7在活性位点周围的结构与突变型大肠杆菌AlkB工程酶(D135S/L118V)体现出一定的类似性,考虑到该突变型AlkB工程酶(D135S/L118V)具有m1G与m22G上的去甲基化活性【13】,这引发了关于ALKBH7是否是一种天然存在的线粒体RNA鸟嘌呤(G)去甲基化酶的猜测。

2021年7月12日,芝加哥大学何川教授与上海科技大学刘如娟教授共同通讯在Nature Cell Biology在线发表了标题为ALKBH7-mediated demethylation regulates mitochondrial polycistronic RNA processing的研究论文,该研究表明ALKBH7在细胞内主要对线粒体多顺反子RNA上的m22G和m1A进行去甲基化,进而调控线粒体RNA的加工成熟过程。该工作由芝加哥大学、上海科技大学、挪威奥斯陆大学和中国科学院分子细胞卓越创新中心的研究人员共同参与完成。

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